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兒童孤獨癥（ChildhoodAutism）屬于廣泛性發(fā)育障礙（Pervasive developmental disorders，PDDs），是發(fā)病在嬰幼兒時期的心理發(fā)育障礙性疾病，以社交性溝通實質性異常、行為興趣與活動狹窄、重復和刻板為基本特征。由于病因和病理機制不清，缺乏特效治療手段，該疾患已成為一種高致殘性疾病，為患兒、家屬及社會帶來嚴重負擔，2006年我國已經(jīng)將其列為致殘性疾病，因此進行臨床治療方法探索有重要意義。

經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是根據(jù)物理學電磁相互轉換原理研發(fā)而成的一種新型、無創(chuàng)性研究和治療手段，1994年rTMS開始被應用于抑郁癥治療。近10年來，在世界范圍內rTMS已廣泛用于研究治療抑郁障礙、精神分裂癥、巴金森氏癥等神經(jīng)精神疾病的諸多領域，具有安全、無創(chuàng)、無副作用等優(yōu)點。

本研究旨在通過小樣本初步臨床研究，探討腦電圖引導下經(jīng)顱磁刺激對于兒童孤獨癥患兒的有效性及安全性。

二、摘要

目的

觀察重復經(jīng)顱磁刺激（repetitivetranscranial magnetic stimulation，rTMS ）治療兒童孤獨癥10周的療效和不良反應。

方法 

采用開放性研究方法，對12例4-11歲符合美國精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第四版（DSM-Ⅳ）兒童孤獨癥診斷標準的患兒，進行了腦電圖引導下的重復經(jīng)顱磁刺激治療，分別于治療前和治療后的不同階段，進行臨床評價、兒童孤獨癥評定量表（CARS）、孤獨癥兒童行為量表（ABC）、兒童孤獨癥篩查量表等評定，治療過程記錄患兒身高、體重及不良反應。

結果 

入組患兒的9例，臨床觀察及量表評定表現(xiàn)在睡眠、情緒及孤獨癥核心癥狀方面有所改善，治療療程長的患兒，改善更加明顯。

結論 

重復經(jīng)顱磁刺激對兒童孤獨癥癥狀的改善有一定幫助，需進一步擴大樣本量進行臨床療效觀察。

三、詳情如下

1、對象

納入標準：2007年1月～2007年10月北京大學第六醫(yī)院兒童門診就診、法定監(jiān)護人自愿選擇重復經(jīng)顱磁刺激治療的患兒，性別不限，經(jīng)北京大學第六醫(yī)院兒童精神科門診高級職稱醫(yī)師診斷、符合美國精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第四版（DSM-Ⅳ）兒童孤獨癥診斷標準的患兒。共入組12例患兒，男11例，女1例，年齡4～11歲（7.08±2.25）歲。均為首次接受rTMS治療。排除癲癇、腦外傷史或伴發(fā)其他軀體疾病的患兒。

本研究經(jīng)北京大學精神衛(wèi)生研究所倫理委員會批準，患兒的法定監(jiān)護人簽署知情同意書。

2、方法

研究設計：開放研究，治療分兩個階段：第一階段5次/周（周一～周五）連續(xù)治療4周，期間進行三次臨床評估（基線、治療5次、治療10次）；完成第一階段（共20次治療）后，進入第二階段：視患兒情況，調整為隔日1次治療，連續(xù)6次；再改為每周2次治療共4次，之后為每周一次，效果穩(wěn)定后改為長期維持治療（每月1～2次）。完成30次治療后進行臨床總評估。入組患兒在治療期間均未合并教育訓練。

3、rTMS設置參數(shù)

治療刺激位點選擇雙側背外側前額葉，依據(jù)患兒腦電圖alpha峰頻確定治療刺激頻率，強度為100%運動閾值（治療第一天的治療強度為患兒運動閾值的80%），磁刺激器蝶型線圈安放于雙側背外側前額葉，每次治療20分鐘，每分鐘連續(xù)刺激4秒，間歇56秒。

4、療效判斷

以臨床評價、生活觀察（來自患兒主要照料者）、量表評價、生長發(fā)育觀察（身高、體重）及神經(jīng)系統(tǒng)檢查作為觀察指標。治療前、治療5次、治療10次、治療30次，由兒童精神科主任醫(yī)師進行臨床評估及多種量表評定。評定過程所用量表包括：兒童孤獨癥評定量表（ChildhoodAutism Rating Scale, CARS），孤獨癥兒童行為檢查表（AutismBehavior Checklist，ABC），兒童孤獨癥篩查量表，圖片詞匯測驗（PeabodyPicture Vocabulary Test，PPVT），及兒童適應行為評定量表（ADQ）。

1、治療完成情況  

12例患兒接受了5次-50次治療，其中4例完成第一、二階段治療，至10周治療評估為止，已接受治療32次，目前轉為有規(guī)律長期維持治療。另外8例患兒完成5次-16次治療后，其中7例表現(xiàn)睡眠改善或情緒平穩(wěn)，或自言自語減少、異常行為減輕等，后由于患兒家屬的原因患兒無法留京繼續(xù)治療；1例因未見變化而自行終止治療。

2、治療后變化： 

核心癥狀：所有入組患兒中，完成32次治療的4例患兒，其孤獨癥的核心癥狀均有改善，尤其表現(xiàn)在患兒與家人較前親近、依戀，并出現(xiàn)以溝通為目的的完整語言，原有的刻板行為也減少或消失。

情緒表現(xiàn)：所有入組患兒中，8例患兒均于治療的第2-5天，情緒較治療前穩(wěn)定，自言自語明顯減少；另外4例患兒治療前后情緒無明顯波動。

對睡眠的改善：所有入組患兒中，有9例患兒在治療過程中均有明顯睡眠習慣改變：8例晚上入睡時間提前、睡眠時間延長，1例雖睡覺時間延后但實際睡眠時常不變（早起時間相應延后）。

量表評定：完成32次治療的4例患兒，其基線資料及治療前后量表評估。

3、不良事件和副反應

所有入組患兒中，治療過程均未見頭痛、頭暈等表現(xiàn)，治療期間身高體重指標監(jiān)測及軀體健康監(jiān)護未見異常，未見病理性神經(jīng)反射。

完成32次治療的4例患兒之中的3例，分別在治療44次（患兒1）、50次（患兒2）、23次（患兒4）時，曾出現(xiàn)一過性情緒波動，經(jīng)增加治療次數(shù)或延長治療間隔后回復平穩(wěn)。

孤獨癥世界各地報告的患病率不一，美國報道3～10歲兒童中孤獨癥的患病率為67/萬, 2004年北京市2～6歲兒童廣泛性發(fā)育障礙現(xiàn)患率為7.3/萬（校正現(xiàn)患率為15.3/萬）。

本次療效觀察，考慮患兒入組時癥狀輕重不一，采用患兒自身治療前后對照。所有入組患兒中8例患兒情緒較治療前穩(wěn)定，提示rTMS對患兒的情緒有穩(wěn)定作用，與既往rTMS報道相一致。Greenberg等對強迫癥患者采用rTMS進行治療后，強迫癥狀明顯減弱并伴有情緒的短期改善。

所有入組患兒中有9例睡眠改善，表現(xiàn)為入睡時間提前及睡眠時間延長，提示rTMS有改善睡眠的作用，與既往報道相似：rTMS對睡眠有明顯的改善作用，部分患者在經(jīng)過rTMS治療的第一晚睡眠即有明顯改善，患者睡眠質量、睡眠后情緒均有明顯好轉；快速眼動睡眠實驗（REM）提示rTMS能延遲抑郁障礙患者的第一段REM時間、延長非REM-REM周期，從而影響晝夜生理節(jié)律，改善患者睡眠；還有研究提示rTMS增加睡眠時EEG的慢波活動從而加深睡眠、改善睡眠，而睡眠中EEG的慢波活動被認為在腦功能恢復及鞏固記憶力方面也發(fā)揮了一定作用。

本研究臨床觀察提示rTMS對兒童孤獨癥核心癥狀有一定療效，結合近年來對孤獨癥的病因學研究發(fā)現(xiàn)，孤獨癥與中樞神經(jīng)系統(tǒng)五羥色胺（5-HT）和多巴胺（DA）有關，約三分之一的患兒存在5-HT功能亢進，患者一級親屬也存在5-HT水平增高，控制DA和5-HT系統(tǒng)將對改善孤獨癥患者的癥狀有所幫助。

rTMS治療精神障礙的作用機理是利用時變磁場刺激腦組織，在腦內產生感應電場，影響神經(jīng)元興奮性、神經(jīng)遞質和肽類物質的傳遞和代謝，調節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的功能。本研究的療效觀察發(fā)現(xiàn)rTMS治療效果與利培酮在孤獨癥中的部分臨床觀察結果類似，結合rTMS能夠有效治療抑郁障礙及對精神分裂癥的部分陽性癥狀有效，提示rTMS可能能夠直接影響大腦功能區(qū)的5-HT系統(tǒng)，從而達到改善癥狀的目的。

有研究提示rTMS顯示了神經(jīng)保護和神經(jīng)可塑性作用，可能與影響神經(jīng)營養(yǎng)因子有關。但在臨床使用中rTMS刺激是否也具有上述作用還需要進一步觀察，與孤獨癥治療療效的關系也需進一步探討和研究。

所有患兒在治療過程中，均未見明顯不良反應，3例曾出現(xiàn)一過性的情緒興奮的表現(xiàn)。結合治療觀察，考慮可能與rTMS的治療頻度有關。本研究尚屬初步研究的預試驗，樣本量小、觀察時間較短，但已經(jīng)顯示出明確的療效和治療前景，故需要在后續(xù)研究中擴大樣本量、延長觀察時間，進一步了解rTMS治療兒童孤獨癥的安全性。